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撰文丨王聪 西地那非（俗称伟哥），是美国FDA批准的治疗勃起功能障碍和肺动脉高压的药物，这种药物在全世界范围已被广泛使用。近年来，华人学者程飞雄教授研究发现，西地那非的使用与阿尔茨海默病风险降低显著相关，这提示了西地那非作为阿尔茨海默病的预防和治疗方法的潜力。 而最近，一项新的临床试验显示，西地那非能够改善大脑血流量并有助于预防痴呆症。 近日，牛津大学约翰·拉德克利夫医院的研究人员在 Circulation Research 期刊发表了题为：Cerebrovascular Effects of Sildenafil in Small Vessel Disease: The OxHARP Trial 的研究论文【1】。 该研究首次在双盲、安慰剂对照的临床试验中证实，西地那非（俗称“伟哥”）可以增加流向大脑的血流量，改善血管性痴呆高风险患者的大脑血管功能，研究团队表示，这项研究非常令人鼓舞，强调了使用现有药物预防血管性痴呆的潜力，标志着我们在对抗这种让人衰弱的疾病方面迈出了关键一步。 
论文通讯作者 Alastair Webb 博士表示，这是第一次通过临床试验证明，西地那非进入血管性痴呆高风险患者的大脑血管并改善血液流动和大脑血管的反应。表明了西地那非这种耐受性良好、广泛可用的药物具有预防痴呆症的潜力，当然，这还需要在更大规模的试验中进行验证。 这项研究的意义在于，它有可能改变目前缺乏特异性治疗方法的血管性痴呆的治疗和预防。大脑小血管的慢性损伤不仅是血管性痴呆的主要原因，而且还是30%的中风和80%的脑出血的原因。高血压、流向大脑的血流量减少和血管功能受损会加剧这些情况，因此这项试验的发现尤为重要。 大脑血管疾病引起的血管认知障碍与大脑搏动、白质灌注不足和大脑血管反应性（CVR）降低有关，并且可能通过内皮靶向药物（例如西洛他唑）改善。磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）西地那非是否能改善大脑血管功能障碍尚不清楚。 在这项研究中，研究团队开展了这项名为OxHARP的精心设计的双盲、安慰剂对照的临床试验，该试验共有75名参与者，他们经历过轻微中风，并表现出轻度至中度的小血管疾病的迹象。每个参与者在三周的时间内随机接受西地那非、安慰剂和西洛他唑（一种抗血小板聚集和血管扩张的药物），研究团队采用心血管生理学测试、超声和功能性磁共振扫描来评估药物治疗效果。 该临床试验的主要发现包括： 1、超声和磁共振成像扫描显示，西地那非可增加大脑大血管和小血管的血流量； 2、西地那非增强了对二氧化碳的血流反应，表明其改善了大脑血管功能； 3、西地那非和西洛他唑均可降低大脑血管的阻力； 4、与西洛他唑相比，西地那非的副作用较少，尤其是腹泻的发生率较低。 
研究团队表示，展望未来，接下来将进行更大规模的临床试验来证实这些发现，并探索西地那非在更大范围内预防血管性痴呆的潜力。 相关阅读 2021年12月，美国克利夫兰医学中心的程飞雄团队就在 Nature Aging 期刊发表论文【2】，通过对超过700万患者的数据库的大规模分析，确定了西地那非与阿尔茨海默病发病率降低69%相关，提示了西地那非作为阿尔茨海默病的预防和治疗方法的潜力。 
2024年3月1日，程飞雄团队在 Journal of Alzheimer's Disease 期刊发表论文【3】。该研究提供了来自计算模型、真实世界阿尔茨海默病患者的观察数据，以及阿尔茨海默病患者来源的iPSC诱导的神经元的实验数据，进一步证实了西地那非作为阿尔茨海默病的预防和治疗候选药物的潜力。 
该研究分析了来自两个独立患者数据库的数百万个隐去身份信息的医疗保险理赔信息，结果显示，在调整各种可能的混杂因素后，与未服用西地那非的人相比，服用西地那非的人的阿尔茨海默病诊断率降低了30%-54%。 研究团队进一步在阿尔茨海默病患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）再分化的神经元中进行了验证试验，结果显示，西地那非降低了具有神经毒性的tau蛋白的水平，我们已知tau蛋白的积累与阿尔茨海默病的发病相关。他们还发现，使用西地那非治疗的神经元表达了与细胞生长有关的基因，改善了大脑功能，减少了炎症和其他已知的可以预防与阿尔茨海默病相关的神经退行性疾病的过程。
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发表于 2024-6-10 16:55:20
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