23万元人民币“一猴难求”，科研能否不用猴子？

微言网编辑部

作者：张田勘
从2020年每只3万元（人民币，下同，5700新元）暴涨到如今每只23万元，不到三年时间，实验猴就因采购价格暴涨，成了生物医药业内争相囤养的“战略资源”。
据澎湃新闻报道，23万元人民币，这是一只实验猴被炒到最高时的售价；8000元人民币，这是饲养一只实验猴三年的大致成本。
短短两年多时间，实验猴价格暴涨的背后原因，报道分析称，2011年后，中国再未从境外引进过猴子种源，但实验常用的食蟹猴原产地在东南亚，导致中国近几年的实验猴出现高龄化，高龄化又降低了生育率。同时，不能境外引种导致了国内实验猴种群的基因单一性，进而导致整体种群退化。
因此，有生物医药业内人士表示，猴价上涨，体现了“冰冻三尺非一日之寒”，是多年以来各种弊病累积的结果。那么，已经稀缺成“战略资源”的实验猴，有被替代的可能吗？面对“一猴难求”的实验困境，生物医药的临床前研究出路何在？
“一猴难求”也是科研思维转变契机
面对实验猴价格暴涨导致的“一猴难求”实验困境，学界的担忧是可以理解的。
因为，这直接关系到生物医学基础研究的成果，而基础研究又涉及临床治疗、药物和疫苗研发，以及生命科学的方方面面，最终关乎人的健康和生命。
按照生物医学的动物实验结果，非人灵长类动物在药物的疗效、代谢和毒理等方面，效果最好，交叉反应最高，优于其他动物。无论从效果还是成本来看，食蟹猴是临床前研究中应用最广的实验猴种类。
目前的实验猴价格暴涨，首先是市场供需关系的矛盾。一方面，冠病疫情大流行以来，实验猴的需求增多；另一方面食蟹猴是国家二级保护动物，繁殖需要按规定申请办理《驯养繁殖许可证》和《野生动物或其产品经营许可证》；而且，在繁殖时，还需要把外地或国外的新猴种引入当地进行配种，以保持猴群的高质量发展。
供需矛盾的另一面是，政府管理部门在逐渐限制野生动物交易和引种。2011年，国家林业和草原局下发《关于下达2011-2012年度实验用猴经营利用限额有关事项的通知》，暂停从境外引进食蟹猴种源。各养殖单位需要调剂食蟹猴种源的，可从国内繁育单位引种解决。2020年1月末，国家三部门联合发布《关于禁止野生动物交易的公告》。
无奈之下，有些机构选择铤而走险，从东南亚走私猴子。但是，这既违法，也非长久之道。此外，扩大猴子养殖产业也面临技术、管理、产业和产业链的建立与流通，短期内难以解决。
事实上，一项产品的价格畸高和使用不便之时，就意味着一个产业需要更新换代了，比如白炽灯对LED灯、铜芯对光纤等。实验猴价格的暴涨同样如此，但涉及一个更根本的问题，即转变思维，变革科学研究方式。
早在1959年，动物学家拉塞尔和微生物学家伯奇就提出了动物实验的3R原则，减少、替代和优化三准则。后来，不少研究人员认同并提出要以其他方式来替换动物实验，进行科研。
这固然是因为动物权利和动物福利思潮的兴起和流行，要求人类仁慈对待动物，但另一方面，又契合了现代科学研究发展的一种方向。
国际上早就提出，现代和未来的科学研究未必要完全依靠动物实验，而是可以采取其他方案。这也意味着，现代和未来的科学研究变革将不只是解决实验猴短缺的问题，而且在研究结果、速度等方面也会产生质的飞跃，进而平顺地与生态文明全面接轨。
该积极为取代动物实验做准备了
就目前来看，在现代生物医药科研中，采取别的方式来替换动物实验，已经具备了两个方面的基础。
一是人工智能（AI）和分子生物学的发展，以及AI与生物医学的结合和融合；另一方面是生物医学实验，已经可以通过各类干细胞培养出类器官和器官芯片来进行。后者已经被证实，效果与动物实验差不多，但速度快了几倍甚至几十倍，成本和价格也低了几倍到数十倍。
与此同时，AI替代动物实验进行研究，也可以在药物和生物产品的前期中得到充分应用和验证。比如2020年，阿尔法折叠2（Alpha Fold-2）就取得了惊人成就。在2020年5月至7月举行的第14届“蛋白质结构预测关键评估”（CASP14）大赛中，这款AI软件测定的大部分蛋白质的结构都非常准确，不仅与实验方法测得的蛋白质结构精确度相同，且远超解析新蛋白质结构的其他方法。
另一方面，替代动物实验的生物学实验也有多种方式，而且大放异彩。替代动物实验的生物方式，首先是器官（组织）芯片（器官晶片），可以模拟包括大脑、肺、心脏、肾、肝、前列腺、血管（动脉）、皮肤、骨骼、软骨等器官。
所有摄入人体的食物和药物，都要经过肝脏分解后再排泄，因此，可以采用动物，如大鼠或猴的肝细胞和人的肝细胞来制作肝芯片，不仅可以检验药物的有效性和安全性，也可以提供成本较低的研究肝脏功能障碍和发病机制的模型。
在实际应用中，肝芯片正确识别了87%的药物，对于无毒药物没有出现任何错误标记。用干细胞培养的类器官更可以替代动物实验。
类器官小的有1毫米，大的有几毫米甚至几厘米，而且现在已经研发出了大脑、肺、心脏、肾、肝、血管（动脉）、皮肤和骨骼等类器官，并用于研究。
一项新的研究表明，用类器官进行药物实验的效果可与动物实验媲美，而对于癌症治疗，基于类器官的靶向和化疗药物的敏感性实验预测临床肿瘤的用药疗效，总体准确率高达83.3%。
可以预测，随着AI、器官芯片、类器官的发展，其实验效果会更为精确，从而达到比肩动物实验的效果。器官芯片和类器官在价格方面也更有优势。如肺癌组织芯片国内一套仅需900元、肝癌类器官国内一套售价为6500元。
当然，目前的AI、器官组织芯片和类器官并不能完全取代动物实验，因为生物体有一套全面整合的生理和代谢途径，而且不同的动物生理和代谢途径也有区别。因此，未来的生物医学研究可以采用结合AI、器官组织芯片、类器官和动物实验的方式进行。
但一些国家已经在管理和科学认证上为减少和取代动物实验做准备了。2022年底，美国总统拜登就签署了美国食品药品监督管理局现代化法案2.0。该法案规定，新药不需要进行动物实验也能获得美国食品与药物管理局（FDA）的批准。对此，我们也需要有观念和行动的转变。
一种可行的方式是，科研实验先采用AI、器官组织芯片、类器官，其次再采用低等动物，如小鼠、大鼠、鱼类、两栖动物和爬行动物等，关键时刻再采用非人灵长类动物，如食蟹猴等。如此，“一猴难求”的实验困境将大为改观，有关专家预测，未来中国每年需要15万-20万只种猴的情况可能并不会产生，反而可能极大减少非人灵长类动物的用量，让实验猴价格大幅降低。
更重要的是，AI、器官组织芯片、类器官等方式进入现代实验科学意味着，未来科学研究的方式将产生根本性变革。人类长期沿用的动物实验不再是唯一方式，而且在多元方式的参与下，科学研究将变得更有效率、速度更快，效果也能媲美动物实验。当然，这也更有利于有力地保护动物。